תת פעילות של בלוטת התריס או חוסר בהורמוני בלוטת התריס נקרא גם תת-תריסיות או היפותירואידיזם

הקדמה

בלוטת התריס נקראת בעברית גם בלוטת המגן. הורמוני בלוטת התריס בחיים העובריים ובינקות אחראים על השגשוג וההבשלה של תאי הגוף, ולאורך כל החיים משפיעים על קצב חילוף החומרים ולמעשה חיוניים לתפקוד תקין של כל איברי הגוף. מבלוטת התריס מופרשים שני הורמונים, תירוקסין (T4) וטרייודוטירונין (T3), כאשר T4 הוא ההורמון העיקרי האגור בבלוטת התריס ו־T3 הוא ההורמון הפעיל. ברקמות רבות בגוף T4 הופך ל־T3 על ידי האנזים דיודינאז.

חסר בהורמוני בלוטת התריס שכיח במיוחד בנשים והסיבה השכיחה היא מחלת השימוטו. מחלת השימוטו היא מחלה אוטואימונית, שבה מערכת החיסון תוקפת את הבלוטה וגורמת לדלקת המובילה להרס איטי שלה, לאורך שנים. בתת־פעילות של בלוטת התריס האנזים שהופך T4 ל־T3 פעיל ביתר; בהתאם, רמת T3 גבוהה יחסית ולכן מומלץ להעריך את רמת הורמוני בלוטת התריס לפי רמת T4 בלבד. הפרשת הורמוני בלוטת התריס נמצאת תחת הבקרה של ההורמון הממריץ את בלוטת התריס (TSH).

באופן תקין, ירידה קטנה בהפרשת הורמוני בלוטת התריס מובילה לעלייה גדולה יחסית בהפרשת TSH מההיפופיזה. תת־תריסיות נחלקת בהתאם לחומרה לתת־קלינית או גלויה. בתת־תריסיות תת־קלינית רמת TSH מוגברת אבל רמת T4 בטווח התקין, ואילו בתת־תריסיות גלויה רמת T4 מתחת לטווח התקין ולכן גם רמת TSH גבוהה יותר, לרוב מעל 10.

אטיולוגיה

תת־פעילות של בלוטת התריס היא ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר אחרי סוכרת, בעיקר בנשים, והשכיחות עולה עם הגיל. השכיחות של תת־תריסיות היא כ־5%–10% מהאוכלוסייה. רוב המקרים הם של תת־תריסיות תת־קלינית עם עלייה קלה של TSH בלבד וללא תלונות ספציפיות. תת־תריסיות נחלקת לראשונית, כלומר ההפרעה בבלוטת התריס, או מרכזית, כלומר ההפרעה בהיפופיזה או בהיפותלמוס.

מעל 99% מהמקרים של תת־תריסיות נגרמים ממחלה בבלוטת התריס; היתר נובעים מהפרעה מרכזית, בעיקר בבלוטת ההיפופיזה. הגבול העליון של הטווח התקין של TSH עולה עם הגיל, ובקשישים מעבר לגיל 80 הוא עשוי להיות מעל לטווח התקין המדווח בארץ. בעולם הסיבה השכיחה לחוסר בהורמוני בלוטת התריס היא חסר ביוד, בעיקר במדינות שבהן צריכת היוד נמוכה והמזון אינו מועשר ביוד.

בארץ הסיבה השכיחה ביותר היא מחלת השימוטו, ואחריה נזק לבלוטת התריס עקב טיפול שניתן בעבר, כמו כריתה של בלוטת התריס או הרס של הבלוטה באמצעות יוד רדיואקטיבי או הקרנה חיצונית, וכן תרופות. התרופות העיקריות שגורמות לחסר בהורמוני בלוטת התריס כוללות תרופות המגבירות את הדלקת האוטואימונית בבלוטה, כמו ליתיום, אמיודרון (פרוקור), אינטרפרון גמא ואינטרלאוקין־2.

חלק מהתרופות האנטי־אפילפטיות, כמו פניטואין, למיקטל וקרבמזפין (טגרטול), משפיעות על רמות הורמוני בלוטת התריס, בין היתר על ידי הגברת פירוקם בכבד. סיבות נדירות מאוד הן מחלות המסנינות את בלוטת התריס, כמו המוכרומטוזיס וסרקואידוזיס, אך לרוב הן יתבטאו באיברים אחרים לפני המעורבות של בלוטת התריס. הפרעה בהיפופיזה שמובילה לחסר בהורמוני בלוטת התריס נדירה יחסית ונגרמת בעיקר על רקע אדנומה היפופיזרית, שהיא גידול שפיר.

אבחנה

האבחנה של חוסר בהורמוני בלוטת התריס מתבססת בעיקר על בדיקות המעבדה, משום שהתלונות והסימנים אינם מאפשרים אבחון מדויק. התסמינים של תת־פעילות בבלוטת התריס כוללים תשישות, אי־סבילות לקור, עלייה במשקל, עצירות, יובש בעור, כאבי שרירים, הפרעה בריכוז ואי־סדירות בווסת. הסימנים המאפיינים תת־פעילות בבלוטת התריס כוללים זפק (הגדלה של בלוטת התריס, או גויטר), האטה בדופק, יתר לחץ דם דיאסטולי ונפיחות ברקמות.

תת־פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום גם להפרעות מטבוליות, כמו רמת כולסטרול גבוהה, אנמיה מאקרוציטית, עלייה באנזימי שריר ורמת נתרן נמוכה בדם (היפונתרמיה). הופעת התסמינים תלויה בקצב התפתחות החסר בהורמוני בלוטת התריס (התפתחות מהירה תלווה ביותר תסמינים), בגיל (בגיל מתקדם יותר יהיו פחות תסמינים) וברגישות האישית של המטופל להורמוני בלוטת התריס.

בחברה המערבית, תלונות על עלייה במשקל ועייפות שכיחות מאוד גם ללא תת־פעילות של בלוטת התריס. לרוב התלונות והסימנים אינם מועילים לאבחנה מכמה סיבות. ראשית, התלונות השכיחות על עייפות ועלייה במשקל אינן ספציפיות; רבים מאובחנים עם תת־תריסיות תת־קלינית עוד לפני הופעת סימנים, ואצל אחרים המחלה מתפתחת בהדרגה לאורך שנים ואז התלונות והסימנים מועטים.

קושי נוסף הוא הדמיון לתהליך ההזדקנות, הכולל עייפות, תשישות, עצירות, איטיות בתנועות ובחשיבה וירידה בזיכרון. באופן תקין, ירידה קטנה ברמת T4, אפילו בתוך הטווח התקין, מובילה לעלייה גדולה יחסית ברמת TSH. לכן רמת TSH משמשת מעין מגבר לשינוי בתפקוד בלוטת התריס. בהתאם, בדיקת TSH נחשבת בדיקת הבחירה, בתנאי שאין הפרעה מרכזית בהיפופיזה או בהיפותלמוס.

רוב המקרים של תת־תריסיות נגרמים עקב מחלה אוטואימונית, ולכן עלייה הדרגתית ברמת TSH לאורך שנים מחזקת את האבחנה. לעומת זאת, עלייה חולפת ב־TSH שכיחה בעקבות מחלה חריפה או בשלב ההחלמה מדלקת חולפת בבלוטת התריס, והרמה עשויה לחזור לתקינה בתוך שבועות אחדים. מחלת השימוטו קשורה לרקע גנטי מסוים ולכן שכיח סיפור משפחתי, בעיקר מצד האם. בחלק מהמקרים מופיע גויטר (הגדלה של בלוטת התריס), בעיקר בתחילת המחלה.

אבחנה פתולוגית חד־משמעית של מחלת השימוטו מצריכה הדגמה של הסננת רקמת בלוטת התריס בתהליך דלקתי כרוני, אולם בדרך כלל האבחנה ברורה מהתמונה הקלינית ואין צורך בביופסיה. מרבית המעבדות בארץ מודדות את המקטע החופשי של הורמוני בלוטת המגן, שהוא החשוב, כלומר T4 חופשי (FT4) ו־T3 חופשי (FT3). בהערכת תת־תריסיות מודדים תחילה את רמת TSH, ואם היא מוגברת מעריכים את רמת הורמוני בלוטת התריס לפי FT4.

בשלב מוקדם של תת־תריסיות, אפילו כאשר רמת FT4 יורדת, רמת FT3 נשארת יחסית גבוהה ולכן משקפת פחות את מידת תת־הפעילות של בלוטת התריס. סיבות נוספות לעלייה ברמת TSH הן מחלה חריפה (ללא מחלה בבלוטת התריס), החלמה מדלקת חולפת בבלוטת התריס, נוגדנים הטרופיליים שמפריעים למדידה, חסר בגלוקוקורטיקואידים, תנגודת להורמוני בלוטת התריס ואדנומה ביותרת המוח המפרישה TSH.

במקרה של תת־פעילות של בלוטת התריס עקב הפרעה מרכזית (בהיפופיזה או בהיפותלמוס), רמת TSH בדרך כלל נמוכה, תקינה או מעט מוגברת. הסיבה לרמה מעט מוגברת יכולה להיות הפרשה של מולקולות TSH שנמדדות בבדיקה אך פעילותן הביולוגית נמוכה. במקרים אלה האבחנה מאתגרת, והרמז הוא רמת TSH שאינה גבוהה כפי שמצופה ביחס לרמת FT4 הנמוכה. כאמור, בתת־פעילות ראשונית גלויה רמת TSH גבוהה בדרך כלל, ולעיתים קרובות מעל 10.

אחת הסיבות שמחקות תת־פעילות מרכזית של בלוטת התריס היא נטילת תרופות אנטי־אפילפטיות המשפיעות על בדיקות הורמוני התריס.

הנוגדנים המשמשים לאבחנה של הרס אוטואימוני של בלוטת התריס הם נוגדנים כנגד תירואיד פראוקסידאז (anti-TPO) וכנגד תירוגלובולין (anti-Tg), אך הנוגדנים כנגד הפראוקסידאז קשורים באופן הדוק יותר להתפתחות תת־פעילות של בלוטת התריס. היעדר נוגדנים כנגד הפראוקסידאז אינו שולל מחלת השימוטו, כי בחלק מהחולים הנוגדנים אינם מזוהים בדם. אם כייל הנוגדנים כנגד הפראוקסידאז גבוה מאוד, הסבירות למחלת השימוטו גבוהה.

לרוב רמה מוגברת אינה חולפת מעצמה ואין צורך לעקוב אחר כייל הנוגדנים. בתת־תריסיות תת־קלינית מומלץ לבדוק נוגדנים כנגד הפראוקסידאז, משום שנוכחותם קשורה לסיכון להתקדמות לתת־תריסיות גלויה.

טיפול

בשנת 1891 החל הטיפול בתת־פעילות של בלוטת התריס באמצעות מיצוי של בלוטות תריס של בעלי חיים, שהכיל תערובת של הורמוני בלוטת התריס. בעקבות הגילוי של האנזים דיודינאז, שהופך T4 ל־T3 ברקמות הגוף, טיפול הבחירה השתנה ללבוטירוקסין (אלתרוקסין, יותירוקס, סינטרואיד), המכיל T4 בלבד. בשנת 1981 החל השיווק בישראל של תכשיר לבוטירוקסין בשם המסחרי אלתרוקסין.

בתחילת 2011 שונה הרכב החומרים הלא פעילים בתרופה, שינוי שגרם לחשש נרחב בציבור והוביל להכנסה לשימוש של תכשירי לבוטירוקסין נוספים. לבוטירוקסין הוא טיפול הבחירה בזכות יעילותו הרבה, מיעוט תופעות הלוואי ומחירו הנמוך. התרופה נוחה לנטילה דרך הפה, משום שספיגתה טובה יחסית, עם זמינות ביולוגית של 70%–80% וזמן מחצית חיים ארוך, כשבוע, המאפשר מתן יומי.

עם זאת, הספיגה בין תכשירי לבוטירוקסין שונים עשויה להשתנות, ולכן בכל מעבר בין תכשירים יש לחזור על בדיקת TSH כעבור 6–8 שבועות. תכשירי אסטרוגן הניטלים דרך הפה מעלים את רמת החלבון הקושר את הורמוני בלוטת התריס, ולכן כדי לשמור על רמת ההורמונים החופשיים ייתכן שיהיה צורך להעלות את מינון הלבוטירוקסין.

תרופות אחרות מגבירות את הפירוק של הורמוני בלוטת התריס, למשל חלק מהתרופות האנטי־אפילפטיות, ולכן עשויות להצריך מינון גבוה יותר של לבוטירוקסין. ספיגת לבוטירוקסין מופרעת על ידי מזון וקפה, ולכן ההמלצה היא ליטול את התרופה בצום בבוקר ולהמתין לפני אכילה או שתיית קפה. המתנה של 30–60 דקות מקובלת, והמתנה של שעה עשויה להבטיח ספיגה עקבית יותר.

כדאי להפריד בין נטילת לבוטירוקסין לבין תרופות אחרות; בפרט מומלץ להפריד לפחות ארבע שעות בינה לבין תכשירי סידן וברזל. קיימת הסכמה רחבה על חשיבות הטיפול בתת־פעילות ראשונית גלויה, ובתת־פעילות תת־קלינית כאשר רמת TSH גבוהה באופן מתמשך ומעל 10 מקובל ברוב המקרים לשקול טיפול.

כאשר רמת TSH מעל הטווח התקין אך נמוכה מ־10, ההחלטה תלויה בנסיבות, כגון היריון, מחלה תסמינית, עדות למחלה אוטואימונית בבלוטת התריס או מחלת לב איסכמית או אי־ספיקת לב. במקרים רבים קיימת עדות למחלה אוטואימונית בבלוטת התריס על פי סיפור משפחתי, גויטר מפושט ונוקשה, נוגדנים חיוביים וסימני דלקת כרונית באולטרסאונד של בלוטת התריס (מרקם בלתי אחיד וגס, אקוגניות נמוכה ולעיתים וסקולריות מוגברת), בעוד שתפקוד הבלוטה עדיין תקין לחלוטין.

במקרים אלה הסיכון להתפתחות תת־תריסיות גבוה, אך לא ניתן לחזות בתוך כמה שנים תתפתח. תיאורטית היה רצוי לעכב או למנוע את התהליך הדלקתי כדי לשמר את בלוטת התריס, אך הטיפולים הקיימים כיום לדיכוי דלקת כרונית עלולים לגרום לתופעות לוואי קשות בהרבה מההשלכות של התפתחות תת־תריסיות.

כפי שהוזכר, בקשישים מעל גיל 80 הגבול העליון של הטווח התקין של TSH גבוה יותר מאשר בצעירים, ולא מומלץ בדרך כלל לטפל בתת־פעילות תת־קלינית כאשר TSH נמוך מ־10, אלא בנסיבות מיוחדות. בהיפותירואידיזם ראשוני מטרת הטיפול היא רמת TSH בטווח התקין; בהיפותירואידיזם מרכזי TSH אינו מדד אמין ומטרת הטיפול היא לרוב רמת FT4 בחצי העליון של הטווח התקין.

יעד הטיפול בהיפותירואידיזם ראשוני תלוי בגיל: בצעירים מתחת לגיל 30–40 אפשר לשאוף לחצי התחתון של הטווח התקין, בגיל הביניים לטווח התקין, ומעבר לעשור השביעי לחלק העליון של הטווח ולעיתים מעט מעליו. קשישים עלולים לסבול יותר מהשפעות של מינון יתר של לבוטירוקסין, בעיקר פרפור פרוזדורים ואוסטיאופורוזיס. לבוטירוקסין נספג במעי הדק לאחר התריסריון, וחומציות הקיבה חשובה לספיגה יעילה של הטבלייה.

במטופלים הנזקקים למינון גבוה של לבוטירוקסין יש לשלול הפרעה במערכת העיכול המקטינה את הספיגה, ובמיוחד דלקת כרונית בקיבה ומחלת צליאק. לאחר ניתוח בריאטרי מסוג מעקף קיבה הספיגה עשויה להישאר תקינה, אך יש להתאים את המינון לפי בדיקות הדם. בדרך כלל מספיק לעקוב אחר רמת TSH בלבד, ובמידת הצורך מוסיפים FT4; בדיקת FT3 אינה נדרשת בדרך כלל למעקב שגרתי.

במקרים נדירים, כאשר רמת TSH תקינה והמטופל עדיין אינו מרגיש טוב, ניתן לשקול בירור נוסף, אך רמת FT3 לבדה אינה בדיקה מהימנה לשלילת הפרעה בפעילות הדיודינאז. בצעירים בריאים מתחילים בדרך כלל במינון מלא של לבוטירוקסין, ואילו בקשישים, ובמיוחד באלה עם מחלת לב איסכמית, מומלץ להתחיל במינון נמוך ולהעלות אותו בהדרגה.

בתת־פעילות גלויה על רקע מחלת השימוטו המינון החלופי המלא של לבוטירוקסין הוא לרוב כ־1.6 מיקרוגרם לקילוגרם ליום, והוא עשוי להיות גבוה יותר לאחר כריתה מלאה של בלוטת התריס. בתת־פעילות תת־קלינית מקובל להתחיל במינון נמוך יותר, בהתאם לרמת TSH ולמאפייני המטופל; לעיתים המינון מחושב סביב 1 מיקרוגרם לקילוגרם ליום, אך הוא מותאם אישית. במבוגרים, עם העלייה בגיל, מינון הלבוטירוקסין הנדרש להשגת יעדי האיזון נוטה לרדת מעט.

לאחר התחלת טיפול בלבוטירוקסין ולאחר כל שינוי במינון, רמת TSH מתייצבת רק כעבור שישה שבועות לפחות, ולכן מומלץ להמתין 6–8 שבועות לפני שחוזרים על בדיקות הדם.